Die inhalierte Rezeptor-Täuschungstherapie bietet Schutz vor SARS

Aug 28, 2023

30. August 2023

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vom Juntendo University Research Promotion Center

Das Oberflächenprotein des schweren akuten respiratorischen Syndroms Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), bekannt als Spike-Protein, ist für die Infektion von Wirtszellen von entscheidender Bedeutung. Das Spike-Protein erleichtert den Infektionsprozess, indem es an ACE2-Rezeptoren (Angiotensin-Converting-Enzym 2) auf der Oberfläche von Atemwegsepithelzellen bindet und so den Eintritt des Virus in die Zellen initiiert.

Durch die Entwicklung eines ACE2-Rezeptors zur Erhöhung der Affinität zum Spike-Protein demonstrierten die Forscher eine neuartige Methode zur effektiven Neutralisierung des Virus. Das manipulierte ACE2 (3N39v4-Fc) fungiert als Lockvogel, indem es an das virale Spike-Protein bindet und so die Bindung von Viren an den ACE2-Rezeptor auf der Zelloberfläche verhindert. Diese Hemmung durch den ACE2-Köder ist schädlich für SARS-CoV-2.

Die Studie wurde von einem Forscherteam unter der Leitung von Professor Toru Okamoto von der Abteilung für Mikrobiologie der Juntendo-Universität durchgeführt. Das Team, zu dem Prof. Okamoto, Dr. Atsushi Hoshino von der Abteilung für Herz-Kreislauf-Medizin der Medizinischen Universität der Präfektur Kyoto und Prof. Junichi Takagi vom Labor für Proteinsynthese und -expression der Universität Osaka gehörten, zeigte, dass 3N39v4-Fc eine 100- Mal höhere Bindungsaffinität zum Spike-Protein im Vergleich zu unmodifiziertem (Wildtyp) ACE2.

Dies verdeutlichte die Wirksamkeit von 3N39v4-Fc zur Verhinderung der Entstehung resistenter Viren und die Wirksamkeit in Nagetiermodellen in den Jahren 2021 und 2022.

In der neuesten Studie, die in der Fachzeitschrift Science Translational Medicine veröffentlicht wurde, zeigte das Team die Wirksamkeit des manipulierten ACE2-Rezeptor-Köders (3N39v4-Fc) gegen die Omicron-Varianten, einschließlich BA.2.12.1, BA.2.75 und die derzeit verbreiteten XBB und BQ.1.

Während mehrere Gruppen an der Entwicklung eines ACE2-Köders arbeiten, berichtete das Team erstmals über eine therapeutische Wirkung des 3N39v4-Fc in einem präklinischen Modell mit Javaneraffen. Das Team untersuchte mehrere Effekte im Modell, darunter die antivirale Wirkung, Veränderungen in CT-Bildern im Brustkorb, Entzündungen, Pharmakokinetik des 3N39v4-Fc und Sicherheit. Diese Ergebnisse tragen zur weiteren Bewertung in Studien am Menschen bei.

Zunächst testete das Team die Wirksamkeit des 3N39v4-Fc bei der Verhinderung der Entstehung von Escape-Mutanten, 3N39v4-Fc-resistenten Viren, die den ACE2-Rezeptor-Ködern entgehen. Obwohl die frühere Studie des Teams die Fähigkeit eines manipulierten ACE2-Köders zeigte, die Entstehung von Escape-Mutanten zu verhindern, validierte und bestätigte das Team in der neuesten Studie seine Ergebnisse mithilfe fortschrittlicher Techniken.

Ihre Experimente ergaben, dass 3N39v4-Fc die Möglichkeit der Escape-Mutanten effizienter reduzierte als Wildtyp-ACE2, was ein minimales Risiko der Entstehung von Escape-Mutanten durch hohe Affinisierung bewies!

Darüber hinaus testete das Team die Machbarkeit der 3N39v4-Fc-Verabreichung über den Inhalationsweg im Vergleich zur Verabreichung über den intravenösen Injektionsweg, der in der früheren Studie des Teams verwendet wurde.

Durch fortschrittliche bildgebende Verfahren, die auf Positronenemissionstomographie (PET) und Zirkonium (Zr)-Markierung basieren, stellte das Team fest, dass sich die Verteilungs- und Clearance-Muster im Körper bei Nagetieren zwischen Inhalation und intravenöser Verabreichung unterschieden.

Bei intravenöser Verabreichung kam es überwiegend zu einer Akkumulation von 3N39v4-Fc in der Leber, wohingegen die Inhalation zu einer überwiegenden Aufnahme in die Lunge führte. Bemerkenswert ist, dass die inhalative Verabreichung im Vergleich zur herkömmlichen intravenösen Verabreichung einen signifikanten dosissparenden Vorteil von bis zu 20-fachen zeigte. „Dieser Vergleich ist von immenser Bedeutung, da er bereits mit einem Zwanzigstel der intravenösen Dosis gleichwertige therapeutische Ergebnisse erzielt und möglicherweise zu einer erheblichen Kostenreduzierung bei der Behandlung von Atemwegsinfektionen führt“, erklärt Prof. Okamoto.

Um die potenzielle Wirksamkeit dieser Ergebnisse für den Menschen zu überprüfen, führten die Forscher wiederum Experimente an Javaneraffen durch, die mit der Delta-Variante von SARS-CoV-2 infiziert waren. Die Wirkung von 3N39v4-Fc wurde sowohl intravenös als auch inhalativ getestet. Die Behandlung führte zu einer Verringerung von Lungenanomalien und einer erheblichen Verringerung der Anzahl infektiöser Viren, was ihr Potenzial als therapeutische Option unter Beweis stellte.

„Unsere erfolgreiche Behandlung von SARS-CoV-2-infizierten Javaneraffen unterstreicht die Wirksamkeit und Sicherheit dieses neuartigen Arzneimittels. Die außergewöhnliche Wirksamkeit durch die inhalative Verabreichung der Lockvögel stellt einen bahnbrechenden Ansatz dar, um die Belastung der Gesundheitssysteme zu verringern, wie sie es den Patienten ermöglicht.“ „Wir müssen uns das Medikament selbst verabreichen“, sagt Prof. Okamoto.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass der manipulierte ACE2-Köder eine starke neutralisierende Aktivität gegen SARS-CoV-2-Varianten aufweist und die bemerkenswerte Wirksamkeit bei Affen sein Potenzial für die Anwendung bei der Behandlung von Menschen unterstreicht.

Mehr Informationen: Emiko Urano et al., Ein inhalierter ACE2-Köder verleiht in präklinischen Modellen Schutz vor SARS-CoV-2-Infektionen, Science Translational Medicine (2023). DOI: 10.1126/scitranslmed.adi2623. www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adi2623